Ob das Gebiet der Gemeinde Luzein in vor- oder frühgeschichtlicher Zeit schon bewohnt war, ist bis heute ungeklärt geblieben. Entsprechende Funde oder urkundliche Überlieferungen fehlen. Der Hauptort, Luzein, wird erstmals Mitte des 12. Jahrhunderts als lucen in einem Verzeichnis des Domkapitels Chur, das hier grossen Grundbesitz hatte, erwähnt. Die ältesten Bauwerke auf Gemeindegebiet gehören ungefähr dieser Zeitepoche an. Es sind dies die Burg Castels bei Putz, die Burg Stadion auf dem Luzeiner Kirchenhügel und der Turm der Kirche von Luzein. Von der Burg Stadion sind heute keine überirdischen Teile mehr sichtbar. In dieser Ruine wurden verschiedene Male römische Kupfermünzen mit dem Bild Kaiser Constantin I. (240 – 306) gefunden. Es sind die ältesten datierbaren Funde auf Gemeindegebiet.

Es darf also mit Sicherheit angenommen werden, dass zumindest Teile des Gemeindegebietes um die Jahrtausendwende besiedelt waren. Die Siedler gehörten der rhätischen Urbevölkerung an und sprachen das vom Lateinischen der Römer, die die Rhätier zu Beginn unserer Zeitrechnung unterwarfen, abgeleitete Romanisch. Die heutigen Ortsnamen und die vielen Flurbezeichnungen sind denn auch grösstenteils romanisch. Pany leitet sich von pinetum = Tannenwald ab, Putz von puteus = Pfütze oder Teich. Buchen ist schon früh verdeutscht worden und hiess früher fagieu = Buche. Luzein hat das Geheimnis um seinen Namen nicht preisgegeben. Ob es von a luce oder lucanum = Sonne oder Licht abzuleiten ist, ist bis heute nicht eindeutig geklärt worden. Nicolin Sererhard bringt diese Ableitung mit dem sonnigen Luzeiner Berg in Zusammenhang. St. Antönien wurde nach dem Kirchenpatron Antonius benannt.

Die Luzeiner Familiennamen romanischer Herkunft mögen im 12. Jahrhundert entstanden sein. Es sind dies: Fient, Lorient, Nett, Pleisch, Putzi, Salm. Etliche davon sind aber bereits erloschen. Im 13. bis 15. Jahrhundert setzte dann eine starke Einwanderung ein, vor allem aus der nahen Walserkolonie St. Antönien. Die Walser zeichneten sich durch grosse Fruchtbarkeit aus. Dadurch entstand in den ohnehin kargen Hochtälern bald eine Überbevölkerung. Nach grossen Pestzügen setzte daher eine Abwanderung der Walser in tiefer gelegene, von Romanen besiedelte Gebiete ein. Wir erkennen diese Einwanderer, die sich anfänglich vor allem in Pany ansiedelten, an den vielen deutschen Geschlechtsnamen wie Däscher, Dönz, Flütsch, Juon, Michel, Hartmann und Salzgeber. Romanen und Walser vermischten sich immer mehr, sodass daraus der romanisch/walserische Volksschlag hervorging.

Die bedeutendste dieser zugewanderten Walserfamilien ist die Familie Sprecher von Bernegg, die sich 1590 von Davos kommend durch Einheirat in Luzein ansiedelte. An dieses Geschlecht, das sich rasch vermehrte, Ende des 18. Jahrhunderts aber grösstenteils wieder abwanderte, erinnern heute noch die stattlichen Patrizierhäuser in Luzein. Die Junker Sprecher, wie sie genannt wurden, nahmen, dank ihrer ökonomischen Unabhängigkeit und ihrer überlegenen Bildung grossen Einfluss auf das wirtschaftliche und politische Geschehen bis weit über die Gemeinde hinaus. Sie kamen zu Reichtum, indem sie die einträglichen Ämter im Untertanenland Veltlin besetzen konnten und in fremden Militärdiensten gut bezahlte Offiziersstellen inne hatten.

Mit der zunehmenden Einwanderung der Walser setzte auch eine sprachliche Germanisierung ein. Zusammen mit anderen Einflüssen führte dies schliesslich um die Mitte des 16. Jahrhunderts zur vollständigen Verdrängung des Romanischen. Geblieben sind, wie bereits erwähnt, die vielen romanischen Flurnamen, die nicht verdeutscht wurden. Im Laufe der Jahre sind sie aber derart verändert worden, dass ihr Sinn und ihre Bedeutung kaum noch deutbar sind. Einige Beispiele von heute gebräuchlichen Flurnamen, deren Bedeutung noch erkennbar ist: Parsaura, Heimwesen zwischen Dalvazza und Luzein von pro sura = untere Wiese, Parsott, Vorwinterung oberhalb Putz, von pra sot = die obere Wiese, Vamala, im oberen Buchnertobel, von via mala = schlechter Weg, Gäliplauna, Gut in Putz, von galiplana = Staudenboden, Plandastafel, Maiensäss auf Trazza, von plan da stafel = Stafelboden.

In der Sulzfluh liegt ein Höhlensystem mit mehreren Eingängen. Seit Ende der 1970er Jahre sind die rund 4 km langen Gänge im Kalkstein vermessen, dabei sind die Knochen und Zähne des Höhlenbären (Ursus spelaeus) gefunden worden. Die in Abgrundhöhli, Chilchhöhli und Seehöhli vorgefundenen Überreste haben ein Alter von 80 000 bis 120 000 Jahre.
Vor 1300 war das St. Antöniertal unbewohnt und wie Flurnamen belegen, von tieferliegenden romanischen Siedlungen aus genutzt. Als Grundherren sind erst die Freiherren von Vaz (1250 - 1338) urkundlich fassbar, welche zu dieser Zeit auch die Kollatur der Kirche Jenaz besassen. Nach dem Aussterben des Vazer Geschlechts und deren Nachfolger den Toggenburger Grafen, gelangte Castels an die Familie Matsch. Die Familie Montfort und die Freiherren von Sax erlangten die Herrschaft über Ascharina und Rüti, wobei die Grenze, der Schanielabach, während Jahrhunderten Bestand haben sollte. Von den Grundherren gefördert, wanderten im 14. Jahrhundert Walser von Klosters her zuerst über die Aschariner Alp im Gafiertal ein und besiedelten dann Partnun und Aschüel. Das Tal wurde gleichsam von oben her in der walserischen Streusiedlungsweise erobert. Die Grundherren gewährten dabei der Walsergemeinschaft das niedere Gericht und andere Freiheitsrechte.